Il diabete mellito è una malattia del metabolismo caratterizzata da una ridotta attività dell' insulina (per assenza dell'ormone o ridotta azione a livello degli organi bersaglio quali il fegato,il muscolo ed il tessuto adiposo). Le caratteristiche cliniche distintive di questa patologia sono secondarie all'aumento del glucosio nel sangue, definito iperglicemia (fame, sete continua, eliminazione di grandi quantità di urine, stanchezza) e/o i sintomi legati allo sviluppo di complicanze croniche principalmente a carico del sistema cardiovascolare, renale, oculare e nervoso (vedi oltre).
Nell’uomo la regolazione della glicemia è ottenuta attraverso complesse interazioni ormonali. L’insulina, l’ormone secreto dalle cellule beta del pancreas, è responsabile della riduzione del glucosio plasmatico. Al contrario, il glucagone, l’ormone secreto dalle cellule alfa pancreatiche, è il principale responsabile dell’aumento glicemico.
Nei soggetti non affetti da diabete l’interazione e la regolazione di questi ormoni permette di mantenere valori glicemici a digiuno inferiori a 100 mg/dl e valori post-prandiali non superiori a 140 mg/dl, nonostante l’incostante introduzione di carboidrati nell’arco della giornata. Nel diabete mellito Tipo 2 però tale regolazione è alterata. Ciò può essere il risultato sia di una ridotta secrezione insulinica, da parte delle cellule beta del pancreas, sia ad una relativa resistenza dei tessuti periferici all’azione dell’insulina, in genere conseguenza dall’obesità. Nonostante i diversi regimi terapeutici utilizzati nel trattamento del diabete Tipo 2, il controllo glicemico in questi pazienti tende a peggiorare progressivamente nel tempo. Da qui il recente interesse verso farmaci che utilizzando nuovi meccanismi di azione possono migliorare l’omeostasi del glucosio senza deteriorare la secrezione insulinica: questi nuovi farmaci utilizzano il sistema delle incretine.

L’introduzione dei nutrienti con la dieta determina la secrezione di numerosi ormoni gastroenterici che sono coinvolti nella regolazione della motilità intestinale, della secrezione acida gastrica e degli enzimi pancreatici, della contrazione della colecisti e del loro assorbimento. Recenti studi hanno dimostrato che alcuni ormoni intestinali sono addirittura in grado di facilitare l’utilizzazione del glucosio assorbito (riducendone la concentrazione plasmatica) attraverso una potente stimolazione della secrezione insulinica da parte del pancreas. L’osservazione che la somministrazione di glucosio per via orale comportava un più efficace stimolo alla secrezione insulinica rispetto all’introduzione di una stessa quantità di glucosio per via endovenosa, ha portato così allo sviluppo del concetto di incretine a alla loro successiva individuazione. La prima incretina ad essere identificata è stata il GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide), la seconda il GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1). Entrambi questi ormoni svolgono molteplici azioni sulla regolazione glicemica: promuovono la proliferazione delle cellule beta del pancreas, riducono la morte cellulare e stimolano il rilascio di insulina. Il GIP viene prodotto nel duodeno da parte delle cellule K mentre il GLP-1 è rilasciato dalle cellule enteroendocrine del colon e del piccolo intestino.

La secrezione del GIP è stimolata dalla presenza nel duodeno sia di glucosio che di lipidi. I suo livelli plasmatici sono circa 10-20 volte più elevati nel periodo post-prandiale rispetto alla fase di digiuno. Oltre alla sua azione di stimolo sulla secrezione insulinica, il GIP inibisce la secrezione acida gastrica e regola il metabolismo dei grassi nel tessuto adiposo. Il rilascio del GLP1 è stimolato da diversi nutrienti a livello intestinale ma la sua azione sulla secrezione insulinica è strettamente dipendente dal glucosio circolante. Rispetto al GIP, il GLP-1 possiede anche un’azione sensibilizzante sui recettori del glucosio, inibisce la secrezione di glucagone e riduce lo svuotamento gastrico, rallentandolo. Inoltre sembra aumentare il senso di sazietà, limitando quindi l’introito di cibo e l’aumento di peso, pur continuando a stimolare la proliferazione beta-cellulare.

Gli effetti fisiologici delle incretine sono notevolmente ridotti nel diabete Tipo 2. In questo caso l’incremento della secrezione insulinica è solo del 20% con la somministrazione orale di glucosio rispetto a quella endovenosa, mentre nel soggetto normale risulta addirittura del 40%. Inoltre le concentrazioni ematiche del GLP-1 e del GIP sono ridotte fino al 50% dei valori normali. Il GIP perde molte delle sue azioni insulino-stimolanti nel diabete di tipo 2, mentre le funzioni del GLP-1 sembrano preservate. Proprio questa caratteristica ha reso il GLP-1 un possibile target per la terapia antidiabetica. È inoltre importante sottolineare che il GLP-1 non stimola la secrezione insulinica in presenza di normali livelli di glucosio, quindi la sua azione è strettamente glucosio dipendente, riducendo notevolmente i rischi di ipoglicemia.

Alcuni studi hanno confrontato gli effetti di una somministrazione sottocutanea continua di GLP-1 rispetto al placebo in pazienti affetti da diabete tipo 2. Il GLP-1 determinava rispetto al placebo un’importante riduzione dei valori glicemici a digiuno, riduceva i valori del’HbA1c e diminuiva i livelli circolanti degli acidi grassi liberi a digiuno. Il GLP-1 comportava anche una riduzione del peso corporeo di circa 2 Kg. L’inconveniente principale dell’utilizzo del GLP-1 consisteva nella necessità di una sua infusione continua sottocutanea o endovenosa a causa della brevissima emivita in circolo dell’ormone che viene rapidamente degradato.

L’Exenetide è un analogo del GLP-1 attualmente disponibile. Questa molecola deriva dall’exendin-4, una proteina naturale che ha le stesse caratteristiche del GLP-1 e che è stata inizialmente isolata nella ghiandola salivare di una lucertola, Heloderma Suspectum.
L’Exenetide ha il vantaggio di essere degradata più lentamente rispetto al GLP-1, fatto questo che ne consente una somministrazione sottocutanea in due volte al giorno. Sono stati condotti vari studi clinici per confrontare la somministrazione dell’exenetide con quella della metformina, delle sulfolinuree o una combinazione dei due farmaci. L’exenetide ha mostrato di migliorare in maniera significativa sia i valori glicemici a digiuno e post-prandiali che i valori dell’HbA1c in tutti i pazienti. La Liraglutide, un nuovo analogo del GLP-1, sembra possedere anche un azione stimolante la proliferazione delle beta cellule che quindi preserverebbe più a lungo la funzionalità del pancreas endocrino. L’exenetide e gli altri analoghi del GLP-1 sono in genere ben tollerati ma hanno effetti collaterali fra cui i più frequenti sono la nausea, il vomito, la diarrea, con un aumentato rischio di ipoglicemie più evidente ai dosaggi maggiori.

La Dipeptidil-Peptidasi-4 (DPP-4) è invece un enzima presente principalmente a livello dell’endotelio dei vasi sanguigni e nel siero umano in grado di inattivare le incretine GIP e GLP-1, oltre ad altri peptidi. La DPP-4 agisce troncando due aminoacidi della porzione N-terminale presenti sia nel GIP che nel GLP-1. La sua azione è così rapida che l’emivita nel siero del GIP è di appena 7 minuti e quella del GLP-1 è addirittura di 2 minuti. Proprio per questa rapida metabolizzazione a cui sono soggette le incretine, l’uso terapeutico sia del GIP che del GLP-1 nel diabete mellito è notevolmente limitato. Recente è invece l’idea di utilizzare degli inibitori della DPP-4 nel trattamento del diabete tipo 2. Queste molecole agiscono legandosi al DPP-4 e impedendo la degradazione delle incretine fanno in modo di prolungare notevolmente i loro effetti biologici. In ratti diabetici gli inibitori del DPP-4 hanno mostrato di ritardare l’evoluzione della malattia, di migliorare la tolleranza ai carboidrati e aumentare la secrezione insulinica in risposta ai pasti. Altri studi hanno evidenziato la capacità di queste molecole di aumentare la risposta insulinica al GLP-1 e al GIP sia in modelli animali che umani, nonché la loro capacità di preservare le cellule beta pancreatiche.

Sono stati così identificati due nuovi inibitori della DPP-4: la vildagliptina e la sitagliptina.
La vildagliptina è un potente e selettivo inibitore della DPP-4 disponibile per la via orale. Studi clinici hanno dimostrato i vantaggi dell’utilizzo di questa molecola nei confronti del placebo e del placebo più metformina in pazienti affetti da diabete tipo 2. Dopo 12 settimane di terapia i pazienti che avevano ricevuto vildagliptina 50 mg per bocca una volta al giorno mostravano una riduzione dello 0,7% dell’HbA1c rispetto al placebo (0,1%). Dopo 40 settimane di studio il controllo glicemico con la vildagliptina era maggiore se a questo farmaco si associava la metformina, mentre nei pazienti in trattamento con sola metformina il controllo metabolico si deteriorava nel tempo. La vildagliptina riduce sia i livelli di glicemia a digiuno che post-prandiali, diminuisce la secrezione di glucagone e mantiene un importante aumento della secrezione e della sensibilità insulinica post-prandiale. Altri studi hanno dimostrato come questo farmaco sia ben tollerato in assenza di effetti collaterali tipo aumento degli enzimi epatici, modificazioni del peso corporeo, episodi ipoglicemici. Infine utilizzata alla dose di 100 mg al giorno in associazione ai glitazoni (pioglitazone) la vildagliptina si è dimostrata in grado di ridurre i valori di HbA1c di circa il 3% in pazienti con un valore medio di emoglobina glicosilata intorno a 10%. L’utilizzo della vildagliptina è stato recentemente approvato neltrattamento del diabete mellito tipo 2 negli Stati Uniti.

La sitagliptina è un altro inibitore selettivo dalla DPP-4. Studi clinici di confronto con placebo hanno dimostrato come dopo 24 settimane di trattamento con 100 mg e 200 mg per bocca una volta al giorno di sitagliptina si aveva rispettivamente una riduzione dello 0,8% e del 1,0% circa dell’HbA1c. Tale riduzione era ancora più evidenti in pazienti che partivano con un valore medio di HbA1c maggiore di 9%. Quindi anche la sitagliptina dimostra di migliorare significativamente i valori glicemici a digiuno e quelli post-prandiali rispetto al placebo, soprattutto quando utilizzata in associazione con altri ipoglicemizzanti come la metformina e il pioglitazone. L’utilizzo della sitagliptina è stato approvato nel trattamento del diabete mellito tipo 2 negli Stati Uniti nell’ottobre del 2006.

Attualmente sono in corso di studio altri inibitori della DPP-4 come la saxagliptina e la denagliptina le cui potenzialità rappresenteranno un ulteriore passo avanti nel trattamento del diabete mellito tipo 2. La mancanza di eventi avversi clinicamente rilevanti nell’utilizzo di questa classe di farmaci è uno dei punti di maggiore interesse. Sia la vildagliptina che la sitagliptina sembrano essere molecole sicure e ben tollerate. I pazienti in trattamento con inibitori della DPP-4 raramente hanno accusato episodi ipoglicemici e questo sicuramente rappresenta uno dei principali vantaggi del loro utilizzo. La metformina ha come più frequente effetto collaterale i disturbigastrointestinali che spesso ne limitano l’utilizzo e soprattutto il raggiungimento di una dose adeguata. Gli inibitori della DPP-4 non causano simili disturbi e quindi favoriscono una maggiore aderenza alla terapia. Un altro vantaggio nell’utilizzo degli inibitori della DPP-4 può essere quella di non aumentare il peso corporeo. Molti farmaci correntemente utilizzati determinano invece un aumento di peso in una popolazione di pazienti già in eccedenza ponderale.

In conclusione la recente attenzione sugli ormoni incretinici e sui i loro analoghi e l’avvento degli inibitori della DPP-4 ha aperto nuove frontiere nel trattamento del diabete mellito tipo 2. Questa nuova classe di farmaci è in grado di stimolare il rilascio di insulina, inibire il rilascio di glucagone e migliorare efficacemente la regolazione della glicemia. Rispetto ai farmaci attualmente utilizzati per via orale mancano di significativi effetti collaterali, non determinano un aumento del peso corporeo e sembrano limitare alcuni importanti fattori di rischio come la dislipidemia, l’obesità e l’ipertensione. Queste classe di farmaci può essere utilizzata anche in combinazione con gli altri ipoglicemizzanti orali. Gli inibitori della DPP-4 hanno un ulteriore vantaggio rispetto agli analoghi delle incretine e del GLP-1, possono essere somministrati per via orale e non tramite iniezione sottocutanea e possono essere utilizzati un’unica dose giornaliera con assenza di alcuni fastidiosi disturbi gastrici come la nausea e la diarrea.

© IlDiabeteOggi.it - 25 Marzo 2008